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抗菌素后效应,你知道多少?

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抗菌素后效应(PAE)是指当抗生素在机体内的浓度低于最低抑菌浓度(MIC)或者被机体完全清除后,细菌生长仍在一定时间内受到持续抑制的效应,它是抗菌药物对致病微生物所特有的反应。

目前发现几乎所有抗生素都具有不同程度的PAE。关注抗菌素后效应,对于科学设计用药方案,合理使用各种抗菌药物,以期达到优化使用目标,具有重要的临床指导意义。笔者结合文献,对临床常用抗生素的抗菌后效应做一总结,供同仁临床用药参考[1]


一、β-内酰胺类抗生素


多数β-内酰胺类抗生素对G+球菌有较明显的PAE且呈浓度依赖性,对G+杆菌的PAE 属部分剂量依赖性,β内酰胺类药物的一些品种因作用于革兰氏阴性杆菌细胞中的内肽酶,当药物清除后内肽酶功能恢复较快,细菌迅速分裂,使PAE较小甚至呈负值。

而另一些品种,如头孢噻肟、阿莫西林、哌拉西林等血浆半衰期较短,但因可同时作用于内肽酶与糖苷酶,使细菌恢复正常形态和继续生长的时间延长,故有较长的PAE;碳青霉烯类药物对革兰氏阴性杆菌PAE很长。某些药物如头孢曲松PAE很短。对粪肠球菌,青霉素类和碳青霉烯类在4MIC以上时显示较长的PAE,而头孢菌素类很小。

β-内酰胺类抗生素为繁殖期快速杀菌剂,但其消除速度快,半衰期短,以往多采用连续给药或一日多次给药。因其只在细胞分裂期细胞壁形成的短时间内有效,杀菌疗效取决于血药浓度的高低,所以在短时间内有较高的血药浓度对治疗有利。

目前结合 PAE,对于 PAE 较长的药物采用快速静脉滴注给药方案,将一次剂量的药物溶于约 100ml输液中,于0.5~1h内滴完,即可在短时间内达较高血药浓度提高疗效,又可减少伴药物分解而产生的致敏物质,显示出11次给药的优越性[2]


二、氨基糖苷类抗生素


此类药物对G+G-菌的PAE时间都较长为1~6h,其最佳杀菌活性取决高的初始浓度且呈明显的浓度依赖性,可用较大剂量、较高血浓度以引起体内较长的PAE。如庆大霉素的浓度大于MIC,接触时间为1.1~3.8h,对金葡菌的PAE3.4h;阿米卡星及妥布霉素的浓度大于MIC,接触时间为0.7~1.8h时,对大肠杆菌的PAE分别为1.41.4~1.9h;阿米卡星、庆大霉素及妥布霉素的接触时间大于1.22.3h时,对肺炎克雷伯杆菌的PAE分别为2.73.5~4.62.7~6.5h;奈替米星,阿米卡星对铜绿假单胞菌均有明显的PAE,且呈明显的浓度依赖性。

氨基糖苷类抗生素为静止期杀菌剂,以往多采用12次或13次的给药方案。由于治疗具有首次接触效应、PAE和浓度依赖性,且对大多数细菌的PAE较长,故适合11次给药方案。有多种比较证实,氨基糖苷类11次给药与1日多次给药具有相同的疗效,且谷浓度低于多次给药的谷浓度。采用11次的给药方案,可增强组织穿透力及感染组织中抗菌药物的浓度、疗效,抑制耐药菌的产生,同时谷浓度的降低可降低肾、耳毒性[3]


三、大环内酯类抗生素


对革兰氏阳性球菌和革兰氏阳性杆菌有很明显的PAE。有实验表明,当红霉素的浓度大于MIC,接触时间为1.5~3h时,对肺炎链球菌的PAE5.4~5.6h;接触时间为1.1~3.8h时,对金葡菌的PAE6.8h;对链球菌接触时间为2~3h时,PAE4.6~6.1h。红霉素、交沙霉素和罗红霉素浓度为2 MIC时,接触时间为2h,对金葡菌的PAE分别为0.85~1.82.36~3.481.93~5.40h,而对粪链球菌的PAE则为1.0~5.8h

大环内酯类抗生素属生长期抑菌剂,其最佳治疗方案应在组织中维持药物浓度高于MICMBC。在确定给药间隔时,可根据血药浓度超过MICMBC的时间加上PAE的持续时间来确定。11次的给药方案,有人以300mgqd150mgbid两种给药方法对比治疗各种感染,结果疗效相同,且具有良好的胃肠系统耐受性。提示老年人或肾功能不良者可每日一次给药[3]

特别提醒:阿奇霉素是唯一的15元环大环内酯类抗生素,由于阿奇霉素独特的药代动力学特点,故其血药浓度较低,而组织浓度高,而且阿奇霉素无论是在高于或低于MIC时,均能促进吞噬细胞对金黄色葡萄球菌的调理吞噬作用。故其抗菌素后效应最强,服用阿奇霉素3-5天后第12天时白细胞及吞噬细胞内仍能测到一定浓度,10天后血清内仍有0.3-0.6μg/L,根据不同致病菌对阿奇霉素有不同的MIC90数值,阿奇霉素代谢到第4天后其浓度低于该菌的MIC90时,就在第4天前开始再服第二次药(如病情需要)[4]


四、氟喹诺酮类


此类药物为完全化学合成药物,为繁殖期杀菌剂,对革兰氏阳性球菌和革兰氏阳性杆菌有很明显的PAE,其PAE时间与致病菌及血药峰浓度有关,它的药效与副作用均为浓度依赖性,适合序贯治疗应用。根据PAE及药物动力学参数,对氟喹酮类药物应采取每日1~2次的给药方案,可减少给药次数和不良反应的发生,而又不降低其疗效。

氟喹诺酮类药物对G+G-菌均有较明显的PAE,氟喹酮药物司帕沙星和洛美沙星PAE,发现G-球菌和G+杆菌均可产生明显的后效应,并随抗菌药物浓度的增大,对受试菌的后效应显著延长,呈现明显的浓度依赖性;此类药物不仅抗菌谱广而且杀菌作用强,对革兰阳性和革兰阴性菌的PAE均较长,在尿中杀菌浓度大多可维持在48小时以上,故对单纯尿道感染者可单剂量一次给药。

环丙沙星随血药浓度的升高,PAE时间随着延长,但达到8倍(针对铜绿假单胞菌)MIC时产生最大PAE,浓度再增加时,PAE时间不再明显延长。氧氟沙星、洛美沙星、左氧氟沙星、氟罗沙星、司帕沙星、莫西沙星、吉米沙星的此种用法均体现出明显的优越性,对其他轻、中度的感染也获得满意疗效,但对各种严重和复杂的细菌感染,采用每日一次给药的疗效及优越性还有待进一步观察。氟喹诺酮类主要经肝脏代谢和肾脏排泄,故肝、肾功能不良者,不宜采用每日一次给药方案。多数品种对革兰阳性球菌的PAE明显,对革兰阴性杆菌的PAE很短[3]


五、利福霉素类


此类药的疗效与血药峰浓度有关,而与持续恒定的血药浓度关系不大,在短时间内达到最高有效浓度比长时间维持低浓度疗效好。病菌接触高浓度的药物后,由于PAE,使细菌的生长繁殖在一段时间内处于抑制状态,而此类药物对繁殖状态的细菌作用最强,对静止期的细菌较差,故采用每日总量或多日总量一次给药的方法比较好。利福平的半衰期为1.5~5小时,但其在肝脏去乙酰化后仍具抗菌活性,且有明显的PAE,日前多提倡全日量一次给药。采用每日一次或间歇疗法给药,应注意肝、肾功能及耐受性。利福喷丁与利福平具有相似药代动力学特点。


小结:

综上所述,PAE研究证明,许多抗菌药物的抗菌作用与药物的峰浓度有关,细菌停止接触抗菌药物后仍处于一定时间内的持续抑制状态,从而达到与机体免疫功能的协同抗感染作用,建议临床工作者进行抗感染治疗时借鉴PAE理论,改进传统给药方案,以期达到增强疗效,减少副作用并降低医疗费用的目的。


参考资料:

[1]徐玉红,张华安. 抗生素后效应及其临床意义[J]. 中国医院药学杂志,1996,(12):15-16

[2]郭铁建 .内酰胺类抗生素后效应与临床用药[J].实用药物与临床2006,9(5):305-306

[3]张红云,曾伟华,程道慧.抗生素后效应与临床合理用药[J].中国药房,2005,16(5):388-389

[4]王文华. 阿奇霉素的临床应用及其抗生素后效应[J]. 世界最新医学信息文摘,2016,(66):143.(来源:医脉通抗感染


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